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LA EDICIÓN DE GENES: ¿HISTORIA QUE SE REPITE?

Prof. Moises Wasserman

Después de la portentosa revolución conceptual, que significó la propuesta de Watson y Crick, de una estructura de doble hélice para el ADN, se dio también una gran revolución tecnológica. La llamaron ingeniería genética, o tecnología de ADN recombinante. Los primeros experimentos, un poco empíricos, mostraron que era posible obtener in-vitro una molécula híbrida compuesta de ADN de un fago bacteriano y de un virus eucariote . Para lograr ese híbrido usaron unas enzimas que habían sido descritas poco antes: unas “nucleasas de restricción” . Muy pronto empezaron a descubrirse cientos de estas enzimas, se encontró que eran parte de sistemas complejos de defensa de las bacterias contra organismos invasores como virus. El sistema funcionaba marcando el ADN propio para reconocerlo y fragmentando el ADN invasor. Se usó pues un sistema “inmunológico” sui generis de la bacteria para hacer todo tipo de constructos, que con los años han dado origen a productos biológicos, farmacéuticos y agrícolas, a organismos genéticamente modificados y a una verdadera bonanza de conocimientos, entre los cuáles está todo lo que se deriva de la capacidad que adquirimos para secuenciar genomas. Después de los primeros experimentos los científicos preocupados por posibles repercusiones negativas de esa tecnología, declararon una moratoria voluntaria de investigación, que solo terminó cuando la experimentación fue cuidadosamente reglamentada y cuando se expidieron medidas de seguridad rigurosas. Cualquiera pensaría que las bacterias, con los desarrollos que se dieron en casi medio siglo, dieron todo su aporte al campo de la ingeniería genética; pero la historia no terminó ahí. Hace unos 20 años se encontró, también en bacterias una gran cantidad de secuencias que parecían no tener sentido . Consistían en largas repeticiones separadas por espaciadores diversos. Los investigadores propusieron que se trataban de un sistema adaptativo de función no conocida, pero algunos aventuraron la hipótesis de que se trataba de un sistema inmunológico adicional y diferente, porque se encontró que las secuencias espaciadoras tenían su origen en bacteriófagos o en plásmidos invasores . Esa presunción, aún antes de ser comprobada, fue ya usada por científicos de una empresa, para seleccionar cepas de bacterias ácido-lácticas productoras de yogur resistentes a bacteriófagos que infectaban sus colonias. Llamaron al sistema CRISPR (Clustered regularly interspaced short palindromic repeats). Esas secuencias repetidas no eran estrictos palíndromos (como en el caso de las viejas conocidas enzimas de restricción), pero tenían amplias zonas de complementaridad interna que generaban estructuras terciarias complejas y similares entre ellas. Como en el caso anterior se encontraron enzimas que basadas en el ARN producido por las CRISP eran capaces de cortar, en forma extraordinariamente precisa un ADN que contuviera las secuencias espaciadoras. Las promesas del sistema parecían extraordinarias, y en 2012 dos investigadoras Jennifer Doudna en USA y Emmanuelle Carpentier en Suecia describieron cómo usar en la célula viva este sistema en conjunción con enzimas nucleasas relacionadas (CRISPR-Cas9) y apoyadas por los sistemas de reparación normales de las células eucariotas y por ARNs guías (diseñados con base en las secuencias se podía editar). Con ese aparato enzimático demostraron que era posible editar en forma específica un error en el gen escogido . Apenas un par de años después, un grupo chino liderado por Junjiu Huang logró editar y corregir en embriones humanos el gen que produce la ?-Talasemia (los embriones que usaron que eran de antemano no viables por un grave defecto cromosomal). Las similitudes de los dos casos no terminan acá. También esta vez se decidió convocar una cumbre mundial de los científicos del campo (liderada por David Baltimore quien participó en la cumbre de hace 50 años) para declarar una moratoria sobre estudios en embriones humanos hasta que no se exploraran todos los posibles efectos, se garantizara la seguridad del método y se resolvieran las grandes dudas éticas generadas. La moratoria fue recientemente levantada en Gran Bretaña para un grupo, con la condición de que los embriones fueran inviables y se destruyeran a los siete días del experimento. Las razones para preocuparse son comprensibles, pero sin duda se llegará a una buena solución como sucedió hace 50 años. En el caso de vegetales y animales muy posiblemente no se encontrarán grandes objeciones. Ya se hacen, hace años, modificaciones genéticas incluyendo material genético heterólogo para activar nuevos genes o silenciar propios. Con esta nueva técnica la intervención sería menos compleja, más limitada y más específica. Con humanos la cosa es diferente puesto que nunca se ha hecho una modificación genética radical. Hay casos que se puede suponer recibirán un pronto aval (cuando se hayan resuelto todos los problemas técnicos). Los más fáciles de resolver serán los que traten con células somáticas puesto que afectarán a un solo individuo. Más complejo será su uso en células embrionarias puesto que la modificación quedaría fijada permanentemente en el individuo y en sus descendientes. Algunas mutaciones puntuales como las que producen la ?-Talasemia, la hemofilia o las enfermedades metabólicas, seguramente no tendrán problema en ser aprobadas. A la larga puede verse su edición como equivalente a una operación para corregir el labio leporino o un problema congénito en una válvula cardiaca. Pero ediciones dirigidas a “mejorar” la actividad de un gen sí encontrarán serias objeciones, entre otras cosas por la gran dificultad para definir científicamente lo que es “mejor”. Otros posibles usos, por ejemplo la modificación simultanea de varios antígenos de histocompatibilidad en animales para que se vuelvan donantes de órganos para humanos, seguro serán objeto de reflexiones éticas importantes. A pesar de que el proceso de afianzamiento y uso de la nueva tecnología no va a ser tan rápido como algunos piensan, creo que este desarrollo de la ingeniería genética, también se parecerá a su antecesor en que irá encontrando los problemas que puede resolver y se irá manejando con similares precauciones. Si el uso de las enzimas de restricción nos produjo innumerables sorpresas y grandes avances en los últimos 50 años, estos nuevos sistemas de edición in-vivo no se van a quedar atrás: lo que se viene es difícil de imaginar.